Odporność komórkowa (CMI) jest głównym mechanizmem obronnym przeciw zakażeniom grzybiczym. Histoplasma capsulatum jest fakultatywnym pasożytem wewnątrzkomórkowym, który żyje w makrofagach i jest eliminowany przez te same mechanizmy komórkowe, które są skuteczne przeciw bakteriom wewnątrzkomórkowym. Limfocyty T CD4+ i CD8+ współpracują podczas eliminacji form grzybów Candida neoformans, mających tendencję do kolonizacji płuc i mózgu u gospodarzy z brakiem odporności. Infekcje Candida często zaczynają się na powierzchniach śluzówek, więc uważano, że odporność komórkowa zapobiega rozprzestrzenianiu się grzybów do tkanek. We wszystkich tych sytuacjach, odpowiedzi zależne od Th1 są ochronne, ale odpowiedzi Th2-zależne są szkodliwe dla gospodarza. Nic dziwnego, że zapalenie ziarni-niakowe jest ważną przyczyną uszkodzenia tkanek gospodarza w niektórych grzybiczych zakażeniach, takich jak histoplazmoza.
Grzyby często wywołują swoistą odpowiedź przeciwciał, która jest użyteczna w diagnostyce serologicznej. Jednak, skuteczność ochronna odporności humoralnej nie jest ustalona.
